Mecanismo de Toxicidade

 

 

Excitotoxicidade e Stress Oxidativo

 

β-ODAP é um aminoácido excitatório e pensa-se que a sua principal ação se deva a este ser agonista dos recetores de glutamato (o neurotransmissor excitatório mais comum) AMPA. Apesar de tudo, ainda há dúvidas sobre esta propriedade, já que, sendo o recetor AMPA um recetor universal, não explica diferenças de suscetibilidade entre espécies ao β-ODAP.

A forte activação dos receptores AMPA é a causa da morte dos neurónicos motores, já que aumentam a libertação de glutamato para a fenda sináptica e posteriormente uma aumento de cálcio intracelular, de tal ordem que a célula não consegue sobreviver. O aumento de cálcio intracelular, provoca um aumento de cálcio na mitocôndria que culminará com produção de Espécies Reativas de Oxigénio e morte celular. A este fenómeno chamamos excitotoxicidade.

Além disso o β-ODAP demonstrou interferir diretamente com a mitocôndria, dificultando a respiração mitocondrial. O β-ODAP também provou ser um inibidor de enzimas redutoras (catálase, peroxidase da glutationa e cistationina-γ -liase), o que vai dificultar a eliminação de ROS. [4]

 

 

Cisteína e Metionina

 

Sabe-se que quando o nosso organismo tem poucas quantidades de aminoácidos sulfúricos (mais comuns são a metionina, cisteína, homocisteína e taurina), estamos predispostos ao latirismo. As causas para esse facto incluem uma alimentação parca nesse tipo de aminoácidos, ação de antinutrientes (compostos que afetam a absorção de nutrientes), interferência com transporte de cistina (dímero de cisteína), stress oxidativo (promovido pelo próprio β-ODAP entre outras causas) e excreção aumentada de compostos sulfurados.

A metionina é um aminoácido obtido na alimentação e é um precursor da cisteína. Ambos os aminoácidos estão contidos em proteínas fisiológicas, sendo que a cisteína está presente numa das mais importantes, a glutationa. Uma das principais funções desta proteína é proteção contra espécies reativas de oxigénio (ROS) e o stress oxidativo. Neste processo, a glutationa reduzida (GSH) é oxidada a glutationa dissulfeto (GSSG).

O β-ODAP inibe a síntese de glutationa por inibir a enzima cistationina-gama-liase (quebra cistationina, originando cisteína) ou pela sua ação no sistema transportador de cistina (dímero de cisteína), culminando com uma desregulação da glutationa e por conseguinte, desregulando o balanço redução-oxidação intracelular e desprotegendo contra o stress oxidativo. [7]